Usar puntuación: / 34
MaloBueno 

Síntesis de Insulina:

El gen responsable de la síntesis de la insulina humana se ha identificado en el brazo corto del cromosoma 11. El primer compuesto en la secuencia de su síntesis es la "pre-proinsulina", péptido resultante de la transcripción aminoacídica transmitida por el RNA mensajero en el ribosoma. La pre-proinsulina es transportada al retículo endoplásmico, en donde se pliega espacialmente y sufre una sulfo-oxidación apareciendo 2 puentes disulfuros en la molécula, generándose en esta forma la "proinsulina". En el aparato de Golgi se estructura una membrana alrededor de un número determinado de moléculas, constituyéndose un gránulo.

En el gránulo, bajo la acción de enzimas de naturaleza proteolítica, se escinde progresivamente la molécula de pro-insulina, dando lugar como producto final a cantidades equimolares de insulina y péptido C, proceso que no se completa totalmente quedando un pequeño porcentaje de proinsulina. Adicionalmente, existe captación de zinc, formándose gránulos de zinc-insulina.

La progresión de los gránulos hacia la membrana plasmática se hace a través de microtúbulos impulsados por filamentos ciliares contráctiles y gradientes de potencial electroquímico. Los gránulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis hacia el espacio extracelular en donde son disueltos. La insulina en forma de monómero, junto al péptido C, son difundidos hacia los capilares en forma equimolar. También existe una pequeña secreción de proinsulina (10% de la insulina).

Aunque se desconoce el mecanismo íntimo que regula la biosíntesis de insulina, se sabe que es regulada por los niveles de glucosa y de productos intermediarios de su metabolismo, existiendo una cierta independencia de la secreción, ya que el efecto estimulatorio de la glucosa se mantiene aún cuando la secreción sea totalmente inhibida al bloquear la entrada de calcio al citosol.

Regulación de la Secreción de Insulina:

La secreción de insulina está regulada por la interacción de sustratos, del sistema nervioso autónomo, de hormonas y de señales intercelulares (paracrinas).

La glucosa, aminoácidos (arginina y leucina), cetoácidos y ácidos grasos constituyen los estímulos primarios. Al metabolizarse, incrementan la concentración de ATP, inhiben los canales de potasio ATP sensibles y favorecen el influjo de calcio al citosol, al abrir los canales electrosensibles de este catión. El calcio se une a una proteína - la calmomodulina - la que activada interactúa con otras proteínas como la protein kinasa C , que a su vez activa el citoesqueleto promoviendo la síntesis de miosina para formar los cilios contráctiles.

Los agentes potenciadores como el glucagón, secretina, pancreozimina, el péptido inhibidor gástrico y la acetilcolina, estimulan la adenilciclasa y así incrementan la concentración de AMP cíclico que a su vez activa proteinkinasas AMP dependientes.

Los neurotransmisores: adrenalina, noradrenalina y somatostatina, que actúan como inhibidores, ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en la membrana, generando diacyl glicerol, que regula la activación de las proteinkinasas.

El sistema nervioso autónomo es un importante modulador de la secreción insulínica. El parasimpático la estimula y el simpático la inhibe. El efecto adrenérgico es complejo, pues la estimulación de los a 2 receptores inhibe la secreción, mientras la estimulación crónica de los ß receptores la incrementa.

Las entero hormonas (gastrina, colecistokinina y el péptido inhibidor gástrico) en concentraciones suprafisiológicos, también estimulan la secreción de insulina.

Posiblemente, por regulación paracrina el glucagón es un poderoso estimulante de la secreción de insulina, en cambio la somatostatina, la inhibe.

La interregulación entre glucosa e insulina es capaz de mantener los niveles de glicemia en un estrecho margen fisiológico. La célula beta pancreatica tiene la sensibilidad de percibir pequeños cambios de la concentración de glucosa, respondiendo de inmediato con una secreción insulínica proporcional. En condiciones normales, si existe mayor demanda por una elevación mantenida de la glucosa, aumenta la sensibilidad a ella y luego es capaz de estimular la replicación de las células beta. Estos efectos tienen una distinta secuencia temporal: en segundos responde a los cambios de la glicemia, en minutos aumenta la sensibilidad y en semanas se adapta incrementando la masa celular. Estos mecanismos garantizan un ajuste del sistema a diferentes cargas de glucosa y cualquier defecto resulta en un cambio de equilibrio y desorden metabólico.

La respuesta de la insulina a secretagogos es bifásica: una fase precoz y rápida que dura 10 minutos y otra más tardía, menos intensa y sostenida. La primera presumiblemente se debe a secreción de gránulos preformados y la segunda, a biosíntesis de novo. Se ha demostrado que esta respuesta bifásica es indispensable para obtener la homeostasis de la glucosa.

Circulación y Metabolización de la Insulina:

El páncreas secreta cantidades equimolares de insulina y péptido C. Entre un 10 al 15% de la insulina detectada por radioinmunoanálisis (RIA) corresponde a proinsulina.

La concentración de insulina determinada por RIA en ayunas, es de 5 a 15 uU/ml y de 30 a 75 uU/ml en el período postprandial. El péptido C tiene una concentración periférica 10 veces superior.

El péptido C tiene niveles en ayunas de 2 a 4 ng/ml y postprandial de 4 a 6 ng/ml. La medición de las concentraciones de péptido C en ayunas o post estímulo de glucagón, es una buena expresión de la síntesis y secreción de insulina, lo que se puede medir aún en los pacientes que reciben insulina exógenamente, ya que esta última no tiene reacción cruzada con el péptido C.

El tiempo de vida media de la insulina es de 4,8 y el de la proinsulina es de 17,5 minutos.

La degradación de la insulina se realiza en hígado y riñón, pero de preferencia a nivel hepático y la del péptido C y proinsulina a nivel renal. La insulina en un alto porcentaje es captada en su primer paso por el hígado, no así el péptido C.

El catabolismo se inicia con la ruptura de los puentes disulfuros por la acción de la glutation insulintransferasa, para luego iniciarse la proteolisis, liberando péptidos inactivos.

La actividad biológica de la proinsulina es del 10% de la insulina y el péptido C es totalmente inactivo.

Receptores de Insulina:

La acción biológica de la insulina se realiza fundamentalmente a través de su interacción con receptores específicos. Se reconocen unidades alfa, responsables del reconocimiento de la molécula de insulina y unidades beta, de ubicación al interior de la membrana, con la función de transmitir el mensaje a los efectores intracelulares. Los receptores son degradados y resintetizados continuamente, habiéndose identificado en la actualidad el gen responsable de su síntesis.

El número de receptores está contrarregulado en forma negativa por la concentración de la insulina y su afinidad se reduce por la acción de otras hormonas, entre las que destacan las catecolaminas, glucagón, hormona de crecimiento, corticoides, estrógenos, progesterona y lactógeno placentario.

Se ha podido establecer que el bioefecto máximo de la insulina se puede mantener aún con una concentración del 10% de receptores.

Efecto Post-receptor de la Insulina:

Aún cuando no se conocen en forma exacta los efectos de la interacción entre receptor-insulina y los sistemas de transporte y enzimas efectoras, se postula como el mecanismo de acción más probable la autofosforilación de las unidades beta y activación de proteinkinasas, las cuales tendrían el efecto de segundo mensajero.

Los segundos mensajeros, activan e inhiben la transcripción genética y la acción de enzimas involucradas en el metabolismo de sustratos, inducen translocación de proteínas, estimulan la síntesis de proteínas y el transporte de glucosa, de aminoácidos y de iones.

Así por ejemplo, la insulina activa el transporte de glucosa a través de la membrana de las células del tejido adiposo y muscular. Se ha identificado un transportador ubicado en el interior de la célula denominado Glut 4, cuya síntesis y translocación hacia la membrana es insulino-dependiente. El transportador Glut 4 es también glucosa dependiente, presentando una contrarregulación negativa con los niveles de glucosa circulante.

La insulina incrementa la acción de la glucokinasa hepática estimulando la transcripción genética de la enzima y activa directamente a la dehidrogenasa pirúvica, la acetil Co A carboxilasa y la glicógeno sintetasa. Por otro lado, inhibe en forma directa a la lipasa intracelular y a las fosforilasas, responsables de la movilización de sustratos endógenos.